Нобелова награда за медицина и физиология 2006

Нобеловата награда за медицина и физиология тази година бе присъдена на американците Андрю Файър, от Университета Станфорд и Крейг Мело, от Масачузетския технологичен институт, за откритието на процеса РНК интерференция и механизма, по който двойноверижни РНК молекули подтискат работата на гени при растения, животни и хора.

Декодиране на генетичната информация

Откритието на Файр и Мело се базира на работата на много други изследователи преди тях. Те обаче са първите, които описват подробно механизма на процеса РНК интерференция, който се оказва от съществено значение за преноса на генетичната информация в организма.

Носител на наследствената информация и на набора от инструкции за създаване на новия индивид, в повечето живи организми, с изключение на някои вируси, е дезоксирибонуклеиновата киселина или ДНК. ДНК, с малки изключения, представлява двойна спирала, състояща се от две допълващи се (комплементарни) вериги. Обикновено едната верига носи наследствената информация, другата се явява нейно допълващо копие. Съвкупността от цялата ДНК на даден организъм се нарича геном. Инструкциите за функционирането на клетката се презаписват от ДНК на междинен носител, молекули РНК (рибонуклеинова киселина) и от там се превеждат на езика на белтъците. РНК е много сходна по структура с ДНК, но обикновено се среща в едноверижна форма.

Съгласно Централната догма в биологията, постулирана от един друг нобелов лауреат, Франсис Крик, информацията от един ген се пренаписва върху една молекула РНК, която след това се използува от клетката за производството на един белтък. Белтъците от своя страна се намират в основата на всички жизнени процеси в организма - те имат структурна функция (кератина, който изгражда косата), катализират метаболитни процеси (ензимите, участвуващи в смилането на храната в стомаха), участвуват в защитата на организма от микроорганизми (антитела), играят роля при преноса на нервния импулс и пренасянето на хормоналните сигнали (рецептори) и т.н. Като цяло всички клетки в даден жив организъм съдържат една и съща ДНК и носят една и съща генетична информация. Разликите между клетките се дължи на различната активност на гените във всеки един момент от живота – някои гени са активни и служат като матрица за синтеза на РНК и съответно белтъци, и за тях казваме, че се експресират, а други не участвуват в преноса на генетичната информация. Така например в клетките на кожата е активен генът за кератин, а в тези на стомашната лигавица - генът за храносмилателния ензим пепсин.

Процесът на генната експресия се регулира с помощта на изключително сложни механизми, върху разшифроването на които учените работят от години и сигурно ще продължат да се трудят още десетилетия напред. Знае се, че регулацията на активността на гените става с помощта на регулаторни участъци от ДНК и специфични белтъчни фактори. Белтъчни молекули пренасят към ядрото на клетката информация от външната среда или вътре от самата клетка и чрез въздействието си върху регулаторната ДНК “казват” на съответните гени да работят или не в зависимост от нуждите на клетката и организма като цяло.

РНК интерференция и контрол на генната експресия

Приносът на Файър и Мело се изразява в разкриването на механизмите, по които и РНК се намесва в контрола на генната експресия и в потока на наследствената информация. Явлението РНК-интерференция не е открито от двамата американци – то е било описано за първи път през 1990 година от група изследователи, начело с Каролин Наполи, работещи с петунии. В опита си да подсилят лилавия цвят на тези цветя, учените с помощта на методите на генното инженерство прибавили допълнителни копия на гена за цвят. За тяхна изненада вместо да станат с по-наситен лилав цвят, петуниите се оказали бели. Причината за това било деактивирането, както на нормалния ген така и на ново-добавените копия. Как точно станало това Наполи и колегите му не могли да обяснят. Това станало няколко години по-късно, през 1998, когато Файър, Мело и колегите им от Института Карнеги, в Мериленд, описват основните механизми на процеса РНК интерференция при червеи-нематоди в списание Нейчър. С помощта на серия от експерименти американците установили, че двойноверижни РНК молекули са в състояние да подтиснат активността на гени, носещи същата генетична информация. В случая с петуниите, внасянето на допълнителни копия от гените за цвят са активирали сложен механизъм, който с посредничеството на двойноверижни РНК молекули е довел до подтискане активността на гена за цвят и са се получили петунии с бели цветове. Този процес бил наречен РНК интерференция (намеса) или за по-кратко РНКи. Файър и Мело установили, че РНКи може да се пренася от една клетка в организма на друга и дори да се унаследява. Механизмът на процеса е много сложен и в него участвуват множество комплекси от белтъчни молекули, които бяха открити от учените в годините след публикацията на двамата американци.

Значение на РНК интерференцията

Според учените, в еволюционен план, механизмът е възникнал като начин за предпазване от вируси и т.нар. скачащи гени или мобилни генетични елементи. Съществуват група вируси, при които наследственият материал се пренася от РНК молекули – т.нар. ретро-вируси. Ретро-вирусите са отговорни за множество заболявания, сред които СПИН и някои форми на рак. След навлизането си в клетката тези вируси прехвърлят генетичната си информация върху ДНК, използувайки ресурсите на самата клетка. Тази вирусна ДНК служи като матрица за синтеза на РНК молекули за новите вирусни частици. В някои случаи вирусната ДНК се интегрира в клетъчната и става част от нея – вече говорим за провирус. Когато клетката се дели се получават две нови клетки – и двете, носещи в себе си, копие на провируса. Така с времето вирусът, инфектирал първоначално само една клетка, се оказва в множество такива. В даден момент неговата ДНК се активира и отново принуждава клетката да произведе вирусни РНК молекули – създава се множество от новите вируси, които напускат клетката. Ролята на РНК интерференцията е именно в способността на клетката да разпознае чуждите РНК частици, да ги унищожи и по-възможност също да деактивира съответствуващата им ДНК – провируса. РНК вирусите са особено често срещани при растения и нисши животни. При тях антивирусния смисъл на РНКи е особено силно изразен и е често срещан начин за справяне със заразата. При висшите животни и хората, този защитен механизъм се допълва от имунната система с нейните специализирани клетки и производството на антитела.

РНК нтерференция и скачащите гени

Скачащите гени, наречени още мобилни генетични елементи или транспозони, са много сходни на РНК вирусите и се отличават със способността си да се преместват от едно място в ДНК на клетката на друго, като междувременно се и размножават. Макар да заемат доста голяма част от ДНК във всяка една клетка (около 45% от човешкия геном), ролята и произходът им не са напълно изяснени. Смята се, че имат участие в процесите на еволюция, например при възникването и развитието на имунната система и по-специално на антителата. За съжаление много от тях са свързани с появата на наследствени заболявания и рак. Транспозоните имат различни начини за прескачане от едно място в ДНК на друго. Част от тях подобно на ретровирусите използуват за посредник двойноверижни РНК молекули, служещи за изграждане на нови ДНК копия, които на свой ред се интегрират на друго място в генома на клетката. Отново с помощта на РНКи, клетката успява да “обуздае” склонните към преместване генетични елементи и да ограничи риска от нарушаване работата на клетката и съответно появата на болест.

Роля на РНК интерференцията за регулация на генната експресия

Висшите организми, включително и човекът, използуват РНКи при регулацията на експресията. В генома, наред с гените, регулаторните елементи и транспозоните съществуват и участъци, кодиращи т. нар. микроРНК – малки РНК молекули, които могат да образуват двойноверижни структури. Учените са установили, че много от тях носят генетична информация, аналогична на някои гени, нормално експресиращи се в клетките. На базата на РНКи, организмът е в състояние да използува двойноверижните микроРНК молекули за деактивиране на съответствуващите им гени.

Значение за науката и медицината

Нобеловият комитет към Института Каролинска обосновава решението си да награди Андрю Файър и Крейг Мело с ролята на откритието им за развитието на науката и научната методология, както и заради потенциалното му значение за медицината и здравеопазването. На базата на РНКи вече са разработени рутинни методи, които се използуват от изследователите за изучаване на експресията на гените в клетките – механизмите, които определят характеристиките на клетките на косата и клетките на стомашната лигавица и ги превръща в това, което са. Значението на откритието за медицината и здравеопазването е огромно – то дава в ръцете на лекари и учени нов метод за лечение на редица страшни заболявания като рак, сърдечносъдови заболявания, вирусни инфекции и други.

Наскоро група учени успяха, използувайки РНКи, да потиснат активността на ген, виновен за повишаване нивата на холестерол в кръвта на опитни животни. Редица специалисти смятат, че това е само предвестник на голямата роля, която ще изиграят РНКи базираните методи за здравеопазването.